Secondo quanto riportato da E! Online, sarebbe Robert De Niro la prima scelta del regista Sam Raimi per ricoprire il ruolo del Doctor Octopus nel prossimo seguito di Spider-Man. De Niro è dunque preferito da Sam Raimi a Billy Bob Thornton (L'uomo che non c'era) e a Vincent D'Onofrio (The Cell), entrambi attualmente in lista per il ruolo del malvagio scienziato Otto Octavius.

Il Dottor Octopus è uno dei nemici storici dell'Arrampicamuri, essendo apparso già nel numero 3 dell'albo a fumetti, uscito nel luglio 1963. L'articolo ha anche confermato che la parte di Lizard è già stata assegnata a Bruce Campbell che nel primo film ha recitato nella piccola parte del presentatore sul ring. Per quanto riguarda invece i ruoli principali, Tobey Maguire (Peter Parker/Spider-Man), Kirsten Dunst (Mary Jane) e James Franco (Harry Osborn) hanno già firmato il contratto per il sequel che si intitolerà The Amazing Spider-Man e inizierà le riprese il prossimo febbraio.