Brad Pitt non solo è il protagonista di Ad Astra, ma della pellicola diretta da James Gray ha deciso anche di esserne uno dei produttori. Pitt interpreta il ruolo di un astronauta che viaggia fino all'estremo limite del sistema solare per trovare suo padre, da tempo disperso, e cercare di svelare un mistero che minaccia la sopravvivenza del nostro intero pianeta. Nel corso del viaggio scoprirà segreti che minacciano l'esistenza umana e il nostro posto nell'ordine del cosmo.

A proposito del regista, Bradi Pitt ha dichiarato:

Mi piacciono molto le opere di James Gray. Ammiro la sua profonda conoscenza della storia del cinema. C'è sempre un elemento classico nelle sue narrazioni, molto elegante e grandioso. Le nostre prime conversazioni sul film riguardavano soprattutto il modo in cui il protagonista crea legami con gli altri. Nel film c'è un uomo per cui è difficile stabilire legami con gli altri. È capace di sopravvivere nello spazio di fronte ai pericoli ma teme l'intimità.

L’attore ha anche le idee chiare sul protagonista della pellicola:

Vediamo Roy in un momento della sua vita in cui questo atteggiamento non funziona più, e ne sta diventano consapevole. Sta cercando di scoprire se suo padre sia ancora vivo. Io e James abbiamo parlato di vulnerabilità. Che cos'è la vulnerabilità? Che cos'è la forza in un uomo? Da dove viene la forza? E abbiamo concluso è che la forza è generata proprio dalla vulnerabilità. La sicurezza in se stessi proviene dal modo in cui gli individui riescono a gestire i propri difetti, debolezze, insicurezze, senza cercare di nasconderli o di mascherarli. Mi sono reso conto che sia la pace interiore che la forza nascono proprio da questa accettazione, un modus vivendi sicuramente all'opposto di come è cresciuto mio padre. Parlando con James Gray, mi sono reso conto che la sua visione del film era molto interessante.

Sul tipo di film che è Ad Astra, l’interprete principale della pellicola ha dichiarato:

Secondo me questo film affonda le sue radici nei film degli anni 70, da cui sembra avere origine anche il lessico di James. È un film contemplativo con una storia che si rivela gradualmente. Ci sono grandi momenti d'azione e di grande spettacolarità che sul grande schermo risultano stupefacenti.

Per interpretare Clifford, il rispettato ed enigmatico padre di Roy, è stato scritturato Tommy Lee Jones, che ha subito amato il film:

Adoro la fantascienza e penso che questa storia e questa sceneggiatura siano veramente forti. Jones descrive il suo personaggio come: un grande astronauta, un esploratore che diventa un uomo pericoloso. Un uomo perso.

Brad Pitt, a proposito del collega e del lavoro fatto durante le riprese del film, ha dichiarato:

Tommy Lee Jones era perfetto per interpretare Clifford per via del suo spessore, della sua importanza. È noto per essere molto intelligente, capace, intuitivo. È un maestro assoluto. Lascia sempre il segno nei suoi film.

A sua volta Jones ha dichiarato:

Sono stato contento di aver lavorato con James e Brad. Ci siamo divertiti, ed è stata un'avventura bellissima. Un'esperienza molto felice.

L’altro grande attore che fa parte del cast, anche se ha avuto un ruolo minore, è Donald Sutherland, di cui Pitt ha detto:

È stato un vero piacere lavorare con il grande Donald Sutherland. Ha recitato in molti dei miei film preferiti. Poter condividere con lui questa esperienza, questo scambio, per me è stato molto importante. È una persona incredibilmente generosa.

Donald Sutherland, interpreta il Colonnello Pruitt. Anche il suo ruolo è relativamente breve ma cruciale e Sutherland era entusiasta di unirsi a Pitt e a Gray per dare vita a:

qualcosa che vale la pena di vedere e a cui vale la pena di pensare dopo averlo visto. Se riesci a fare un film che fa questo effetto, allora è sicuramente un successo.

Sutherland, a proposito del lavoro fatto sul set con il regista James Gray, ha detto che:

James è amabile. Ti lascia libero di fare ciò che vuoi, si limita solo a dare un consiglio, un'imbeccata, fino a quando non ottiene ciò che desidera. È molto intelligente ed è un piacere lavorare con lui, poter compiacere la sua visione, i suoi desideri, la sua ambizione. Non avevo mai lavorato con un filmmaker come lui, prima d'ora. È stata un'esperienza straordinaria.

Per il personaggio di Helen Lantos, il regista ha scritturato l'attrice Ruth Negga, che aveva già recitato al fianco di Brad Pitt in World War Z ed era anche apparsa in 12 anni schiavo, di Plan B. L’attrice è stata felice lavorare con Gray, che a sua volta era convinto che Ruth avrebbe dato a Helen la giusta connotazione nell'incarnare un personaggio che aiuta a Roy a diventare più empatico e compassionevole.

A proposito del suo personaggio, la Negga ha detto:

Il mio ruolo è abbastanza piccolo e condensato. James voleva che Helen fosse un'essenza dell'esperienza umana anche se non appare molto nel film.

Completano il cast Liv Tyler (Il Signore degli Anelli, Armageddon) che interpreta Eve, l'ex fidanzata di Roy, che nel film appare soprattutto nei suoi flashback, e Donnie Keshawarz (Forever, Damages), Loren Dean (Il corriere – The Mule, Gray’s Anatomy), Kimberly Elise (Il giustiziere della notte) e Bobby Nish (Sons of Anarchy) per dare rispettivamente vita ai membri dell'equipaggio di Cepheus: il Capitano Lawrence Tanner, il Tenente Donald Stanford, la geologa esperta di navigazione Lorraine Deavers e il medico Franklin Yoshida.